Perifl famacogenético básico

- a medicina personalizada 

  No estudo da resposta de um indivíduo a determinado medicamento e sua optimização, interessa conhecer as bases moleculares da sua acção farmacológica, mas também os determinantes genéticos do paciente que proporcionam a variabilidade da resposta (melhor ou pior), e que condicionam a toxicidade. Uma vez que cada indivíduo responde, de maneira própria a determinado fármaco, é possível administrar-lhe o medicamento adequado à sua patologia, numa dose que para ele seja eficaz mas não tóxica, num contexto de medicina personalizada.

 Existem já testes capazes de detectarem, com fiabilidade de 99%, polimorfismos genéticos que influenciam a farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos, em função das vias e enzimas pelas quais são metabolizados.

 A saber:

 Gene NAT2 (N-acetiltransferase 2) Envolvido na metabolização de fármacos como a isoniazida (um tuberculostático). O facto de ser um acetilador rápido ou lento influencia a eficácia do fármaco e a possibilidade de desenvolver reacções adversas. Por exemplo, os acetiladores lentos (cuja prevalência em populações caucasianas é de 40-70%), têm maior risco de desenvolver neuropatia associada ao uso da isoniazida ou lúpus eritematoso sistémico com a hidralazina ou a procainamida. Assim, nos acetiladores lentos, recomenda-se uma redução de 50% na dose de isoniazida (1).

 Gene CYP2D6 (Citocromo P450 2D6) Esta enzima metaboliza muitos dos fármacos mais prescritos, incluindo antidepressivos, neurolépticos, antiarrítmicos e anti-hipertensores. A deficiência desta enzima (metabolizadores lentos) afecta cerca de 5-10% de indivíduos de raça caucasiana e aumenta o risco de toxicidade farmacológica em doses inócuas para a população com metabolização normal.

 Gene CYP2C19 (Citocromo P450 2C19) Envolvido na metabolização do Diazepam (Valium), Omeprazol e alguns antimaláricos. Os metabolizadores lentos para esta enzima parecem não ter aumento de efeitos secundários associados a esse facto com o Omeprazol, mas os antimaláricos do tipo proguanil e clorproguanil têm nesses indivíduos níveis plasmáticos muito elevados, pelo que não deveriam ser usados em populações asiáticas que têm 14-30% de prevalência desse fenótipo (na raça caucasiana a prevalência é de 2-5%). Atendendo ao papel do Omeprazol na erradicação da H. Pylori, a dose de 20 mg 2x/dia para metabolizadores lentos deverá corresponder a uma dose de 80mg 2x/dia para metabolizadores rápidos (2). Gene CYP2C9 (Citocromo P450 2C9) Várias formas alélicas podem diminuir a actividade metabólica desta enzima. Num estudo em pacientes sob tolbutamida, aqueles com genótipo *3 / *3 e *2 / *3 têm aumento da semi-vida e redução na eliminação do fármaco, em comparação com os *1 / *1 (3). Os doentes epilépticos portadores do alelo *2 e/ou *3 sob fenitoína requerem uma dose significativamente mais baixa do que os *1 / *1 (4).

 A informação genética é pois uma ferramenta oferecida pelos recentes avanços da pesquisa científica que ajudam o médico na integração de todos os aspectos que permitem um diagnóstico e tratamento optimizados e “feitos por medida” para cada doente.

Bibliografia

1. Kinzig-Schippers M, Tomalik-Scharte D, Jetter A, Scheidel B, Jacob V, Rodamer M, Cascorbi I, Doroshyenko O, Sargel F, Fuhr U. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isonoazid doses? 2005. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49:1733-8.

2. Furuta T, Ohashi K, Kamata T, Takashima M, Kosuge K, Kawasaki T, Hanai h, Kubota T, Ishizaki T, Kaneko E. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. 1998. Ann. Intern. Med. 129;1027-30.

3. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang ZY, Kaminsky LS, Shenfield GM, Miners JO, Birkett DJ, Goldstein JA. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamine polymorfism. 1996. Pharmacogenetics. 6:341-9.

4. Van der Weide J, Steijns LS, van Weelden MJ, de Haan K. The effect of genetic polymorfism of cytocrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement. 2001. Pharmacogenetics. 11:287-91.