Autismo

- desregulação da resposta imune e inflamação cerebral

 As doenças do espectro do autismo, a patologia cuja incidência mais tem aumentado nos países desenvolvidos nas últimas 3 décadas, constituem um desafio para a investigação científica que está a revelar aspectos, até há pouco tempo desconhecidos, sobre as múltiplas alterações sistémicas nelas envolvidas e a abrir novas perspectivas na abordagem terapêutica destas doenças.

 O sistema imune desempenha, no autismo, um papel da maior relevância, em que co-existem a imunosupressão com a imuno-desregulação.

 A imunosupressão está presente em múltiplos alterações que podem incluir uma inadequada resposta à vacinação da rubéola (1), uma tranformação com depressão linfocitária face a uma estimulação antigénica(2), o número reduzido de linfócitos T e rácio alterado das células T supressoras (3), a redução da actividade das Natural Killer Cells (4), a deficiência das células T supressoras (5), a deficiência em CD4 e Helpper T cells (6) e a deficiência de CD4 nativas e células T (7).

 No entanto, estudos mais recentes mostram uma desregulação da resposta imune indutores de reacções inflamatórias como são, a resposta excessiva de citoquinas pró-inflamatórias e falência da resposta contra-inflamatória dos monócitos do sangue periférico em resposta a antigénios da dieta(8), níveis elevados de monócitos do sangue periférico(9), níveis elevados de metabolitos pró-inflamatórios de macrófagos, como o óxido nítrico  (10), imunodesregulação conducente a stress oxidativo (11) e activação da micróglia do tecido cerebral sem a evidência de resposta adaptativa (12).

 Mais estudos mostraram alterações dos níveis de mediadores imunitários: níveis elevados de IL-2 (13), de IL-2 e IF-gama (14), níveis elevados de TNF-alpha, IL-2 e IL-4 e diminuição de IL-10 nos linfócitos da mucosa intestinal (15), elevado MCP-1, TGF-beta 1 no tecido cerebral (16), elevados IL-13 e IF-gama e diminuição de IL-10 (17) e diminuição de IL-26.

 O aumento da reacção inflamatória nos doentes do espectro do autismo atinge, de uma forma muito relevante, o tecido cerebral.
No cérebro dos autistas foi possível mostrar a elevação dos níveis das citoquinas pró-inflamatórias TNF-a, IL-6, GM-CSF,  Th-1 (IFN-gamma) e chemoquina IL-8 e a diminuição dos níveis das citoquinas anti-inflamatórias Th-2 IL-4, IL-5, IL-10 (18), níveis elevados de GFAP em exames pootmorten do cerebelo de cérebros de indivíduos autistas, marcado aumento da activação da microglia associada ao cerebelo e dos astrocitos do cérebro de crianças com autismo (19). Um estudo conclui “há uma activação do sistema imune inato mas não o sistema imune adaptativo no cérebro dos indivíduos autistas” (20)

 Foi possível identificar marcadores da inflamação cerebral que estão elevados nos autistas. A GFAP (Glial Fibrillary acidic Protein), um marcador da função cerebral associada a activação da microglia e dos astrocitos, está elevado nas crianças com autismo.

 A Neopterina e a Biopterina são biomarcadores da activação imunitária envolvendo a imunidade celular particularmente relacionada com a activação das células T dos macrófagos pelo interferon-gama. Níveis urinários elevados da Neopterina e a Biopterina demonstram a imune-activação no cérebro (21).

 O doseamento do nível urinário da Neopterina e da Biopterina é usado no diagnóstico laboratorial da imuno-activação inflamatória cerebral dos autistas.

Bibliografia:

(1) (2) Stubbs EG, et al. Depressed lymphocyte responsiveness in autistic children. J Autism Child Schizophr. 1977 Mar;7(1):49-55.

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(4)  Warren RP, e tal. Reduced natural killer cell activity in autism. J Am Child Psychiatry. 1987 may;26(3):333-5.

(5) Warren RP, et al. Detection of maternal antibodies in infantile autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1990 nov;29(6):873-7.

(6) Yonk LJ, e tal. CD4+ helper T cell depression in autism. Immunol Lett. 1990 Sep;25(4):341-5.

(7) Ferrante P, Saresella M, Guerini FR, Marzorati M, Musetti MC, Cazzullo AG. Sgnificant association of HLA A2-DR11 with CD4 naive decrease in autistic children. Biomed Pharmacother. 2003 Oct;57(8):372-4.

(8)  Jyonouchi H, e tal. Evaluation of na association between gastrointestinal symptoms and cytokine production against common dietary proteins in children with autism spectrum disorders. J Pediatr. 2005 May;146(5):605-10.

(9) Sweeten TL, et al. Increased prevalence of familial autoimmunity in probands with pervasive developmental disorders. Pediatrics. 2003.
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(10) Sweeten TL, Posey DJ, Shankar S, McDougle CJ. High nitric oxide production in autistic disorder: a possible relo for interferongamma. Bio Psychiatry. 2004 Feb 15:55(4):434-7.

(11) Chauhan, A. Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006: 13(3): 171-81.

(12) Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1)67-81.

(13) (14) Singh VK. Plasma increase of interleukin-12 and interferon-gamma. Pathological significance in autism. J Neuroimmunol. 1996 May;66(1-2):143-5.

(15) Ashwood P, Van de Water J. Is autism na autoimmune disease? Autoimmune Rev. 2004 Nov;3(7-8):557-62.
Ashwood P, Wakefield AJ. Immune activation of peripheral blood and mucosal CD3+ lymphocyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symptoms. J Neuroimmunol. 2006 Apr;173(1-2):126-34.

(16) Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1)67-81.

(17) Molloy CA, e tal. Familial autoimmune thyroid disease as a risk factor for regression in children with Autism Spectrum Disorder: a CPEA Study. J Autism Dev Disord. 2006 Apr;36(3):317-24.

(18) Li X, e tal. Elevated immune response in the brain of autistic patients. J Neuroimmunol. 2009 Jan 19.

(19) Vargas DL, nascimbene C, Krishnan C, ZImmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflamation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1)67-81.

(20) Vargas  - Neuroglial activation and neuroinflamaton in the brais of patients with autism

(21) Messahel S, et al. Urinary levels of neopterin and biopterin in autism. Neurosci Lett 1998, 241(1): 17-20.